不朽情缘电子游戏|宝宝我们开着灯做|中国科学家提出“药物设计第一性原理”推进新药

　　对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说✿★，什么样的工作值得这个结论？

　　过去十年间✿★，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队✿★，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）不朽情缘电子游戏✿★、原发性胆汁性胆管炎（PBC）✿★、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗✿★，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径✿★。他们创新提出“药物设计第一性原理”✿★，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）✿★。目前✿★，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定✿★，II期临床研究已完成✿★，III期临床正在推进中宝宝我们开着灯做✿★。

　　6月10日✿★，这项研究成果发表于《自然》✿★，审稿人评价✿★：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式✿★，即通过工程化设计给药时机✿★，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配✿★。”

　　在生物医药领域✿★，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年✿★、投入达十亿美元✿★，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%✿★。

　　胆汁酸是人体内的“清洁剂”✿★，负责消化脂类营养宝宝我们开着灯做✿★，也是一类代谢信号分子✿★。它由肝脏合成✿★，储存在胆囊中✿★，进餐后进入肠道✿★，帮助脂肪不朽情缘电子游戏✿★、胆固醇和脂溶性维生素吸收✿★。胆汁酸过多时又会损伤肝脏✿★，因此人体需要一套精密的调节系统✿★。

　　FXR正是一类重要的胆汁酸受体✿★。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”✿★，能够感知胆汁酸水平变化✿★，进而调控胆汁酸的合成✿★、转运和清除✿★。因此✿★，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点✿★。

　　然而✿★，过去二十多年间✿★，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床✿★，不少项目进入临床二期✿★、三期✿★，却始终未能真正走通✿★。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗✿★，其疗效和安全性也存在争议✿★，后在欧洲退市✿★。

　　为什么一个看似明确的靶点✿★，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验✿★，徐华强作出判断✿★，“问题可能出在源头”✿★。

　　长期以来✿★，制药界追求“长半衰期”✿★。业内普遍认为✿★，半衰期长和成药性好相对应不朽情缘电子游戏✿★，且药物在体内停留时间长✿★，可以减少服药次数✿★，对患者来说更为便利✿★。

　　但徐华强认为✿★，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点宝宝我们开着灯做✿★，人体许多生理过程本质上是节律性✿★、脉冲式的✿★。

　　胆汁酸就是典型例子✿★。进餐后✿★，胆汁酸水平短暂升高✿★，空腹时又迅速回落✿★。在此过程中✿★，FXR 这个“总开关”随之一开一合✿★，维持胆汁酸的合理浓度✿★。

　　“正如久居兰室而不闻其香✿★，如果药物长期停留在体内✿★，就相当于把‘开关’一直按住不放✿★。短期看影响可能不大✿★，长期看✿★，可能会导致受体逐渐失灵✿★，甚至加重病情✿★。”徐华强告诉《中国科学报》✿★。

　　作为我国创新药物研究的“国家队”✿★，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”✿★。在这里✿★，不仅积累了大量重要化合物及结构✿★，还有围绕药物靶点✿★、分子结构✿★、药效评价和成药规律的系统认识✿★，以及完整的新药研发学科体系✿★。

　　时间回溯至2016年✿★，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发✿★。研究过程中✿★，双方发现多款候选药物分子药效优异✿★、安全性良好✿★，但体内半衰期仅为半小时✿★，这一现象也成为团队后续重点研究的方向✿★。

　　他们通过对已有结构母核进行优化✿★，并引入新的基团✿★，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor✿★。晶体结构解析显示✿★，Linafexor像一把精细打磨的钥匙✿★，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中✿★，并通过氢键和疏水作用稳定结合✿★，把受体锁定在开启状态✿★。

　　更重要的是✿★，Linafexor还具有及时“抽身”的能力✿★。进入体内后✿★，它能短暂✿★、强效激活FXR✿★，随后迅速被代谢清除✿★，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活✿★，避免了因为“长期疲劳”而失灵✿★。这一结论在小鼠不朽情缘电子游戏✿★、大鼠✿★、犬✿★、猴等多个物种中均得到了验证✿★。

　　但在成果转化过程中✿★，“半衰期短”这一点✿★，却直接“劝退”了很多药企✿★。徐华强考虑再三✿★，决定自主创业✿★。

　　这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系✿★。“没有完整走过从实验室到临床I期✿★、II期甚至III期✿★，就不会真正理解新药研究的艰苦✿★。”徐华强感叹✿★。

　　对此✿★，李佳深表赞同✿★，他说✿★：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么✿★，因为每向前推进一步✿★，都离不开科研人员经验✿★、技术和平台支持等✿★。”

　　在MASH✿★、肝纤维化✿★、PBC✿★、PSC 等多种动物疾病模型中✿★，Linafexor 均显著改善了肝损伤✿★、炎症与纤维化指标✿★。值得一提的是✿★，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时✿★，动物出现了严重的全身毒性✿★。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水✿★。浇了适量的水后把水龙头关上✿★，作物恢复生长✿★，但如果水龙头一直不关✿★，菜地就会被淹坏✿★。

　　在美国完成的I期临床试验中✿★，Linafexor的人体数据与设计预期一致✿★。口服后不朽情缘电子游戏✿★，药物被迅速吸收✿★、清除✿★，半衰期不到1 小时✿★。同时✿★，血药浓度随剂量成比例增加✿★，且几乎不受进食影响✿★。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题✿★，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件

　　此外✿★，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果✿★。初步数据显示✿★，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效✿★，并具有突出的安全性表现✿★。

　　“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表✿★。”徐华强透露✿★，目前III期临床研究也正在开展中✿★。

　　徐华强和李佳认为✿★，这项工作更大的贡献✿★，是提出了一种新的药物设计理念✿★，他们将其概括为“药物设计第一性原理”✿★：健康是一种动态的生理稳态✿★，疾病是这种稳态被打破✿★，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破✿★。

　　换言之✿★，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路✿★，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案✿★，都能归于此框架下✿★，关键在于疾病本身的特点✿★。

　　比如✿★，对于抗感染✿★、抗病毒药物✿★，治疗目标往往是尽可能压制病原体✿★，肿瘤治疗也可能需要持续✿★、强力地抑制癌基因信号✿★。此时宝宝我们开着灯做✿★，使用“长半衰期”的思路是合理的✿★。而在代谢✿★、免疫不朽情缘电子游戏✿★、神经等许多调节性系统中✿★，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康✿★，药物如果追求更久✿★，则可能偏离治疗目标✿★。

　　如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调✿★，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿✿★，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段✿★。

　　徐华强认为✿★，这和生命科学的发展阶段直接相关✿★。人类虽然已经完成基因组测序不朽情缘电子游戏✿★，知道人体约有2万多个编码基因宝宝我们开着灯做✿★，但这些基因和蛋白如何相互作用✿★、如何在不同空间和时间尺度上被调控✿★，仍有大量未知✿★。

　　“目前生物医药仍处于石器时代✿★。”徐华强指出✿★，与高度可预测的工程系统相比✿★，医药研发仍面对着大量“黑箱”✿★，资深从业者的经验固然能发挥一定作用✿★，但仍离不开大量的摸索和试错✿★。

　　“我认为生物医药领域充满无限潜力✿★。”但在李佳看来✿★，正因为未知足够多✿★，生物医药也蕴含着更多机会✿★。以罕见病为例✿★，目前全球已发现的七千余种罕见病中✿★，90%以上仍无药可治✿★。且一种疾病往往存在多个药物靶点不朽情缘电子游戏✿★、适配多种治疗路径✿★。

　　当前✿★，中国创新药发展也进入新阶段✿★。国家药监局公开信息显示✿★，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元✿★，授权交易数量超过150笔✿★；我国在研新药管线%✿★，位列全球第二✿★。

　　“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了✿★，中国创新药正在更深地进入全球产业链✿★。”李佳补充✿★，“在切实解决民众用药需求✿★、推动国内生物医药产业高质量发展的同时✿★，为全球病患贡献更多中国方案✿★，是科研攻关的重要方向✿★。而实现这一切的根基是基础研究✿★，只有从底层原理上取得突破✿★，产出线’的原始创新成果✿★，才能破解当前难以解决的问题✿★。”

　　李佳进一步指出✿★，新药研发的原始创新✿★，主要涵盖原创理论✿★、原创技术与原创新药三大维度✿★。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论✿★，为全世界医药行业从业者提供参考✿★。”

　　“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例✿★，也希望见证未来全球有更多成果相继问世✿★。”徐华强表示✿★。

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